逐梦“芯”篇

本报记者李祺瑶

1966年上映的科幻电影《神奇旅程》讲述了这样一个故事：为了给一名科学家实行高难度的血管手术，5名医生被缩小到几百万分之一，置于胶片中，“闪送”进科学家体内。5人驾驶着“潜艇”，顺着血管一路乘风破浪，最终成功完成任务。

近60年后，电影中的幻想照进现实。

今年4月30日，国际学术期刊《自然》发表了一种柔性可植入式电子贴片，它如同“智能创可贴”，依靠电磁感应供电，无需电池，通过手术植入体内后，即可通过精准“导航”贴在器官表面，实现药物高效“闪送”，将药物递送速度提升上万倍。

这一开创性的研究成果，让中国科研团队再次闪耀世界舞台。北京航空航天大学生物与医学工程学院教授常凌乾带领团队，首创细胞纳米电穿孔技术，与合作者共同研制了这款新型电子贴片。

随论文刊登的图片上，直径不过5毫米、薄如纸张的“创可贴”，被科研人员小心捧在指尖，精密的电极结构，透着光芒。为了这点点微光，常凌乾已经在生物芯片领域的浩瀚星空中探索了10余年。

“从拿出研究成果到实现转化应用，我们还有很长的路要走。”常凌乾希望，为内脏器官疾病的精准、安全、高效治疗带来新方案，打破药物在人体循环中“迷路”失效的僵局，改写困扰医学界的难题。

“跨界”启蒙

和大多数“85后”一样，常凌乾也曾是个科幻迷。中学时代，电影和动画片中描绘的未来世界，尤其是那些酷炫的医疗“黑科技”，深深吸引着他。

“从科幻到科学，需要过硬的技术支撑。”高考填报志愿时，恰好赶上电子信息领域快速发展，这位西北小伙选了自己认为最“硬核”的专业——电子信息工程，入读大连理工大学。他笑着说：“当时也没有太多想法，就想看看家乡外的世界，觉得以后能在大学里面当老师、搞研究，就很好了。”

大学期间，常凌乾成绩优异，大三时就顺利拿到免试推荐研究生的资格。“在所有本科课程里面，我对生物传感器这门课特别感兴趣。”他回忆起自己的科研初心，“举个最简单的例子，血糖仪就是非常经典的生物传感器。在课上，生物学和电子学交叉融合的知识，为我打开了新世界的大门。”

常凌乾联系了所有开设生物电子学专业的顶尖高校和科研院所，最终被中国科学院电子学研究所（现中国科学院空天信息创新研究院）传感技术国家重点实验室录取，师从传感器领域专家蔡新霞。“在蔡老师的课题组，我第一次接触到生物芯片的概念。”常凌乾习惯边讲故事边科普，“一枚小小的器件，可以用来检测或者操控生物的细胞分子，同时，它能把测出来的生物信息用电信号的方式展示出来。”

读研期间，他参与研制了一种无创的血糖检测生物芯片，研发过程中运用的分析化学、细胞生物学等多学科知识，成为他“跨界”生物医学领域的启蒙。

2011年硕士毕业，怀着对科研的热忱，常凌乾决定出国闯一闯，攻读生物医学工程博士。

“读博的第一年，感觉很分裂。”他苦笑着解释，自己读的是学科交叉最明显的专业，“一半课程是电子学，有我熟悉的生物芯片制作、纳米技术等内容。另一半课要去医学院听，包括神经学、细胞生物学、消化系统……对于我这个医学‘小白’来说，学起来特别痛苦。”

痛苦也要咬牙坚持。

“讲课的老师都是临床医生，一般早上8点就要出门诊，所以课程是7点开讲，我就6点起床，提前去占座。”常凌乾说，整个学期，他都保持着高强度的学习节奏，“医学院的所有课程都是排满的。一门课讲完了，就期末考试，紧接着，下一位老师就开始讲新的一门课……几乎不给人喘息的时间。”

那段苦不堪言的日子，成为常凌乾勇攀科研高峰的基石。“很庆幸自己坚持下来了。那段时光让我收获了满满的力量，鼓励我在日后的职业生涯中，敢于尝试、不断突破瓶颈。”他的语气中透着坚定。

在国外，自由开放的学术环境，让常凌乾看到了更广阔的发展空间。他向全学院最炙手可热的教授毛遂自荐，希望加入教授的课题组。“当时，导师没有完全答应我，只是让我先来访问一学期或一年，再确定要不要继续跟着他读博士。”常凌乾回忆，全凭一股闯劲儿，他立马开始跟着课题组一起学习、研究。

“进入课题组的第一年，冲击很大。团队里20多名成员，除了我，全都是博士后，而且每个人的学科背景都不一样。”常凌乾把课题组讨论形象地比喻为信息轰炸，他说，“有人在讲基因怎么调控，有人在讲用光加工芯片，还有的人可能在用算法验证细胞运动的轨迹……对于博士一年级的研究生来说，每天都感觉自己的大脑像高速运转的CPU（中央处理器），但就是听不懂人家在说什么。”

虽然每天都有挫败感，常凌乾却依旧保持积极乐观的心态。他会默默记下讨论的内容，利用课余时间自学知识点。“最开始，我觉得在课题组里特别没有存在感。”他话锋一转，“在适应研究节奏的过程中，我慢慢找准了自己的角色。导师是看中了我电子信息学科的背景，鼓励我运用自己的知识储备，做出更精密的纳米芯片。”

常凌乾潜心投入高通量生物芯片的研究，希望在电子学领域取得突破，解决临床医学上的难题。

一年的访问时间很快过去，常凌乾也在课题组里站稳了脚跟。所有的苦，都化作一步步探究的乐。他说：“导师一直都在用积极的方式引导我去解决问题，给大家提供自由交流、信息共享的平台。我从导师身上学到了很多，与他合作是非常愉快的。”

首创“标签”

逆境重生，破局者立。

读博期间，常凌乾一头扎进了实验室，沉浸在电子学与分子生物学的微观世界中，执着地开拓未知领域。

在分子生物学的世界里，科学家们常常需要把“外来分子”送进细胞里，比如质粒DNA、小分子药物、蛋白质等。这项操作看似简单，实则并不容易，因为细胞膜就像一道防御严密的城墙，滴水不漏。

有一种方法，可以让这道“墙”在极短时间内打开微小的“入口”——电穿孔。它是一种使用短暂高压电脉冲，在细胞膜上形成暂时性微孔的技术。通过这些微孔，外源性分子就能进入细胞内部。当电场结束后，细胞膜通常会自行修复，继续保持正常的生命活动。

“在早期研究中，这种方法往往过于粗暴。”常凌乾解释，“因为电极很大，而细胞很小，通过电场作用产生的状态很随机：细胞可能会被打穿，或者直接死掉，还有可能根本没打开。”

为了更轻柔、精准地打开细胞膜，他尝试了很多物理和电学的方法，做了大量的实验。

能不能将电穿孔和纳米技术结合？几乎是从零开始，常凌乾从纳米结构开始设计，一点点调整、摸索参数。

“我发现了一种神奇的电场现象——通过纳米结构把电场精确地引导到细胞膜上，细胞就会精准地打开。这也是我后来带领团队开展研究的核心技术起点。”他眼里闪着光，介绍起自己的“得意之作”——纳米电穿孔。

常凌乾设计了一种巧妙的纳米结构，相当于在靠近细胞膜的位置形成了一个小孔，再加入电场作用，电场线就会通过这条极细小的“隧道”，直达细胞膜，让其打开一扇“自动门”。与此同时，在电场的作用下，“外来分子”会加速“驶入”细胞。

收获新发现后，常凌乾发表论文报道了这项独具开创性的技术。然而，还顾不上高兴，另一道难题就又摆在了他的面前。

“用纳米电穿孔技术打开一个细胞，轻而易举。但人体器官有几百亿个细胞，出现病灶的位置可能也有几百万个甚至几千万个细胞。只做一个纳米结构，对于临床应用来说是远远不够的。”他举例，一枚1平方厘米的芯片上，至少需要百万量级的纳米结构，如何让一条条细小“隧道”并行，是个棘手的难题。

常凌乾开始琢磨更进一步的研究，希望找到量产纳米结构的方法。

从2014年开始，整整两年时间里，研究陷入了瓶颈。“那时候，身边同学的研究每天都有进展。大家都在陆续发表论文，而我却在原地踏步。”常凌乾并没有就此放弃，而是更加努力。

那段时间，常凌乾废寝忘食地查阅资料，一遍遍地尝试各种方法……一个偶然的机会，他得知，电子学院的一位老师带领团队，掌握了一项运用超高纯度气体制造芯片的技术。

“一下子灵感就来了。”常凌乾立马拿着自己设计的芯片去请教老师，“一番探讨后，我发现，自己的设想从原理上看是可行的，但实际操作很难。”

为了实现技术上的可行性，常凌乾颇费一番心思。“芯片上的纳米结构，我反复修改了很多遍。”他掰着手指列举，怎样用气体雕刻芯片、纳米孔如何排列均匀，每一步都格外谨慎，处处精心，“大概用了半年的时间，经历了无数次‘推倒、重来’，才最终把芯片上的第一层结构，也是最核心的一层结构做出来。”

这就是“智能创可贴”的雏形。常凌乾也凭借纳米电穿孔这项标签技术，从博士一直读到博士后。

在国外，常凌乾相继发表了一些研究成果，又进入国际顶级的生物医学工程机构，从事科研工作。“全面掌握科研方法、获取多学科交叉融合知识的同时，作为一名中国的科研人员，我一直在思考回国后要做点什么。”他说。

机遇来敲门了。

“很高兴，我拿到了北航的录取通知。”常凌乾说，北京是全国科研人员的创新沃土，为引进人才提供了很多政策和资源支持，而北航的生物医学工程专业发展迅速，“学科群里的年轻人都非常厉害，我感受到整个学院的朝气蓬勃，也希望把自己的先进技术和理念带回来。”

“闪送”必达

2019年回国，常凌乾组建了自己的科研团队。“30多个人，专业背景五花八门。”他笑着说，大家有一个共同的目标——研发精准、安全、高效的靶向器官药物递送技术。

“药物在身体里也会‘迷路’。”常凌乾形象地比喻，传统药物递送如同让新手快递员在陌生城市送包裹——口服药要闯过胃酸“熔炉”，静脉注射会在血液里“兜圈子”，大分子药物更是被细胞膜严防死守。

“按照常规的给药方式，相当于吃100块钱的药，可能只有1块钱的药能真正到达病灶区域进行有效治疗，99块钱的药物成分都在循环过程中被无效代谢掉了。”他说，高效的药物“闪送”方式，是提高临床治疗效果的核心要务。

“研究初期，纳米电穿孔技术只能用在体外细胞上，而一个器件要想植入体内的话，它一定要够轻薄，还能够装载药物、产生电场。这几个核心特征全部满足，才能做出最理想的生物电子芯片。”常凌乾说，这意味着，他此前研究的单层芯片雏形是远远不够的。

为了将更复杂的纳米电穿孔结构加载在微型器件上，团队尝试了大量方法。一次和柔性电子领域专家的学术交流，给了常凌乾启发，“它应该像创可贴一样柔软。”

紧接着，就是一年雷打不动的交叉学科实验，涉及细胞生物学、基因工程、电子学、力学、微纳加工、材料学等学科。“大家每天聚在一起做实验、头脑风暴，论证结构设计的可行性。”个中辛苦，常凌乾轻描淡写地形容，“就是发现一个方案不靠谱，再改下一个。”

“从2019年项目启动到2022年投稿，我们不断更新、完善器件的整体设计和加工工艺。又历经两年多的修稿，这项成果才得以发表。”不断打磨的过程，常凌乾至今记忆犹新。

他介绍，电子贴片加工难度极大，载药仓既要小巧，又要能装够足量药物，还要和无源电场模块完美连接。“我们尝试了很多种方案，最终选择在载药仓里加入多个微柱，形成微流道，利用虹吸效应，让药物能快速装进和排出。”

初次投稿《自然》杂志，常凌乾收到了40多条审稿意见。“审稿人围绕电子贴片的安全性、控制精度、使用场景等方面，提出了一连串的问题。”他说，自己乐天派的性格，也感染了团队，“大家都没抱怨，立刻开始着手准备一系列实验，希望拿出最有力的论据。”

“当时，有个审稿人针对临床使用提出意见，审稿人觉得吃药没创伤，为什么要动手术把贴片植入器官？”常凌乾说，团队做了大量实验来论证贴片在很多场景下都具有独特优势。例如，在肿瘤治疗中，有些器官上布满了弥散式小肿瘤，无法通过手术切除，只能靠化疗或放疗，而电子贴片可以直接贴在器官上，进行原位药物导入，更能保证治疗效果和安全性。团队写了近250页的补充内容，才将审稿人的顾虑一一打消。

最终，团队融合柔性电子与微纳加工技术，研制了一款5层微纳结构电子贴片，能直接附着在器官表面。这款贴片凭借“纳米孔-微通道-微电极”三维结构，实现了无线供电，可在低电压下对细胞膜进行安全穿孔，并通过纳米孔道内形成的超高电场强度，将药物分子快速、精准地点对点递送到病灶。这相当于给药物递送打通了一条“高速公路”。

电子贴片的疗效在动物实验中也得到验证。团队建立了小鼠急性创伤性肝损伤模型，实验中，使用传统疗法的小鼠死亡率达40%，而贴片治疗组的小鼠不仅全员存活，肝脏损伤部位还恢复了平滑完整。

成果发布后，很多医院向常凌乾团队抛出橄榄枝。目前，该技术已在医学美容、皮肤创伤修复等领域实现转化。

对于未来，常凌乾还有很多期待——团队正在研究可降解材料，让电子贴片在使用后可自行降解；还要提高贴片与复杂器官表面的贴合度，开发微型机器人等无创植入方式，实现更精准的体内导航。

少年时的“科幻梦想”，如点点星光，照亮现实。

“希望团队有源源不断的创新成果涌现出来，推动医学新技术应用于临床治疗，造福更多人。”常凌乾甘愿做毫厘间的探索者，从0到1，奔赴“芯”辰。

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