病例报告丨继发MET扩增，恩沙替尼精准治疗PFS超23个月

转自：贝达药业

间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了显著的生存获益。然而，几乎所有晚期ALK阳性肺癌患者最终都会因为靶内/靶外耐药出现疾病复发[1]。靶内耐药肿瘤细胞仍依赖ALK信号通路，靶外耐药肿瘤细胞则通过激活ALK非依赖性通路维持增殖与存活[2]。克服ALK非依赖性耐药机制仍是重大临床挑战。

间质-上皮细胞转化因子（MET）基因扩增或突变是ALK非依赖性耐药的常见机制之一。近期，陕西省人民医院白俊教授团队在《AnticancerDrugs》杂志发表病例报告，一例ALK-TKI多线治疗耐药后出现MET扩增的ALK阳性晚期NSCLC患者，选择恩沙替尼作为五线治疗并获得23个月无进展生存期（PFS）[3]。

病例介绍

▌基本信息：68岁，女性。

▌既往史、家族史：无吸烟史，无特殊病史、家族史及心理社会史。

▌辅助检查：

2017年11月17日胸部CT显示右肺上叶胸膜下结节伴局部钙化，呈轻度强化，建议CT引导下穿刺活检（图1）。

1.2017年11月17日胸部CT检查结果

行软式胸腔镜检查，于右后下胸壁及膈面见结节，术后病理示：于送检的右胸内组织中见腺癌组织；免疫组化检测结果：TTF-1（+）、NapsinA（+）、CK7（+）、MC（局灶+）、CB（-），Ki67增殖指数约为20%，结合免疫组化结果考虑为肺来源（图2）。

2.右胸腺癌组织镜下病理

基因检测结果提示ALK融合阳性。

▌疾病诊断：肺腺癌（cTxNxM1IV期），ALK融合阳性。

▌治疗经过：

▶一线治疗：

根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》，2017年12月21日至2019年7月30日期间给予患者口服克唑替尼250mg每日两次（BID）治疗。治疗期间多次随访胸部CT，结果均提示病灶较前相仿，考虑疾病稳定（SD；图3a）。

▶二线治疗：

2019年7月30日复查胸部CT提示右肺上叶结节较前进展（PD；图3b）。ASCEND-5研究结果显示，塞瑞替尼治疗多线经治患者的总体人群中位PFS为5.4个月，亚洲人群达9.8个月。基于此研究，2019年7月31日至2020年4月16日期间给予该患者口服塞瑞替尼750mg每日一次（QD）治疗。期间多次随访胸部CT，结果均提示病灶较前未见明显变化，考虑SD（图3c）。

3.克唑替尼一线治疗期间（a）、一线治疗进展后（b）、塞瑞替尼二线治疗期间（c）胸部CT检查结果

▶三线治疗：

2020年4月16日胸部CT显示右肺上叶结节再次进展（图4d）。ALUR研究证实阿来替尼二线治疗的中位PFS为10.9个月，中位总生存期（OS）达27.8个月。基于ALUR研究，2020年4月17日至7月2日期间给予该患者口服阿来替尼600mgBID治疗。

▶四线治疗：

2020年7月2日复查胸部CT提示右侧胸腔积液较前明显增多（图4e），考虑PD。行右侧胸腔置管引流术，抽取胸水送检基因检测，结果显示MET扩增（扩增频率4.6%），原ALK融合消失。鉴于AcSé试验结果显示，克唑替尼对MET扩增具有明确抑制作用且临床疗效确切，遂于2020年7月3日至11月27日期间给予该患者口服克唑替尼250mgBID治疗。治疗期间多次随访胸部CT（至2020年8月26日）均提示病灶较前变化不明显（图4f）。

4.塞瑞替尼二线治疗进展后（d）、阿来替尼三线治疗进展后（e）、克唑替尼四线治疗期间（f）胸部CT检查结果

▶五线治疗：

2020年11月27日复查显示再次PD（图5g）。患者拒绝系统化疗，且当时针对MET扩增的靶向药物尚未应用于临床，通过文献回顾发现恩沙替尼在MET靶点的半数抑制浓度（IC50）值优于克唑替尼[4]。遂于2020年11月28日至2022年11月18日期间给予该患者口服恩沙替尼225mgQD作为后线治疗。用药期间多次复查均为SD。2021年8月16日（图5h）与2022年11月18日（图5i）胸部CT均提示病灶较前未见明显变化，PFS超过23个月。

5.克唑替尼四线治疗进展后（g）、恩沙替尼五线治疗期间（h、i）胸部CT检查结果

6.该患者的治疗过程

病例总结：

MET扩增及突变已被确认为NSCLC的重要治疗靶点[5-9]。目前除克唑替尼外，针对MET扩增已开发出多种靶向药物。恩沙替尼作为一款多靶点抑制剂，对ALK、MET、ROS1和AXL均具有抑制作用，其中针对MET靶点的IC50值（1.8nmol/L）优于克唑替尼（4nmol/L）[4]；从机制上看，恩沙替尼可通过结合激酶结构域抑制MET磷酸化激活，且由于ALK与MET同属受体酪氨酸激酶，二者共享部分下游信号通路（如PI3K-AKT-mTOR和RAS-RAF-MEK通路）。有研究结果显示，恩沙替尼用于晚期METex14突变mPFS达6.0个月，疗效确定性。证实恩沙替尼具有MET突变靶点疗效。在本病例中，ALK重排阳性经治疗后出现MET扩增耐药，恩沙替尼在5线治疗实现ALK/MET双靶点的抑制，治疗时长远超预期。该病例分析提示，ALK融合阳性NSCLC的治疗与EGFR呈现出不同的特征，靶向治疗进展后可采用精准检测指导后续治疗；恩沙替尼作为多靶点抑制剂，晚期一线使用是否可抑制潜在脱靶（MET扩增等）耐药实现更长PFS值得进一步探索。

参考文献

[1]LinJJ,RielyGJ,ShawAT.TargetingALK:precisionmedicinetakesondrugresistance.CancerDiscov2017;7:137–155.

[2]SchneiderJL,LinJJ,ShawAT.ALK-positivelungcancer:amovingtarget.NatCancer2023;4:330–343.

[3]YanpingYang,XinchengHe,WenxuanXiao,etal.Ensartinibiseffectiveinthetreatmentofadvancednon-small-celllungcancerwithMETamplificationaftermulti-lineALK-TKIsresistance:acasereport.AnticancerDrugs.2024Mar1;35(3):292-297.

[4]HornL,InfanteJR,ReckampKL,BlumenscheinGR,LealTA,WaqarSN,etal.Ensartinib(X-396)inALK-positivenon-smallcelllungcancer:resultsfromafirst-in-humanphaseI/II,multicenterstudy.ClinCancerRes2018;24:2771–2779.

[5]JenkinsRW,OxnardGR,ElkinS,SullivanEK,CarterJL,BarbieDA.ResponsetocrizotinibinapatientwithlungadenocarcinomaharboringaMETsplicesitemutation.ClinLungCancer2015;16:e101–e104.

[6]WaqarSN,MorgenszternD,SehnJ.METmutationassociatedwithresponsivenesstocrizotinib.JThoracOncol2015;10:e29–e31.

[7]MendenhallMA,GoldmanJW.MET-mutatedNSCLCwithmajorresponsetocrizotinib.JThoracOncol2015;10:e33–e34.

[8]FramptonGM,AliSM,RosenzweigM,ChmieleckiJ,LuX,BauerTM,etal.ActivationofMETviadiverseexon14splicingalterationsoccursinmultipletumortypesandconfersclinicalsensitivitytoMETinhibitors.CancerDiscov2015;5:850–859.

[9]PaikPK,DrilonA,FanPD,YuH,RekhtmanN,GinsbergMS,etal.ResponsetoMETinhibitorsinpatientswithstageIVlungadenocarcinomasharboringMETmutationscausingexon14skipping.CancerDiscov2015;5:842–849.

（转自：贝达药业）

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